当佩德罗·路易斯于1488年去世时，红衣主教波吉亚将头衔转移到了切萨雷的弟弟胡安·波吉亚身上，他是他与万诺莎所生的第二个儿子，当时十二岁。
十七岁时，切萨雷被父亲送往皮斯托亚大学，该大学最近由洛伦佐大公建立。
红衣主教得知洛伦佐的第二个儿子乔瓦尼与切萨雷同龄，也在接受最高级别的教会培训，也将去皮斯托亚学习。
1* 他写信给洛伦佐说，他派自己的儿子去皮斯托亚是为了表达他对美第奇家族的深厚感情，以便能在他“羽翼”和“保护”之下。
马基雅维利在这段时间可能是皮斯托亚的一位穷困学者；有迹象表明他大约在这个时候第一次遇到了乔瓦尼·德·美第奇，但没有任何迹象表明他在这个阶段遇到过切萨雷·波吉亚。
到这时，切萨雷已经成为一个引人注目的人物。
一位当代人士甚至形容他是“意大利最英俊的人”，无论是在行为还是外表上，都没有丝毫神职人员的身份暗示。
他穿着华丽的孔雀式服装，身着最新的时尚服饰，留着长长的深色头发披在肩膀上，还留着带有红色色调的胡须，在他所到之处都能吸引众人的目光。
在皮斯托亚，他学习教会法和民法，很快因勤奋和聪慧而出名；即使是当代历史学家保罗·乔维奥，尽管他憎恨波吉亚家族，也不得不承认，在切萨雷为了获得学位而必须进行的公开答辩中，考官们都被他“炽热的思维”以及“他在教会法和民法方面学识渊博地讨论问题的方式”所折服。
但一年后的1492年，发生了剧烈的变化，这些变化将彻底改变意大利并永远改变切萨雷的生活。
4月，洛伦佐大公在佛罗伦萨去世，从而失去了意大利各邦最精明的保护者，这些邦的脆弱政治稳定也随之丧失。
接着在7月，教皇英诺森八世去世，8月5日，红衣主教们开始了秘密的教皇选举会议。
红衣主教波吉亚在教皇选举中的那种附带的交易操作堪称卓越，在这种交易中，对立的派系彼此讨价还价以支持对方的候选人。
在1484年的上一次选举中，波吉亚被由红衣主教朱利亚诺·德拉·罗韦雷领导的强大派系阻挠，后者迫使他接受了英诺森八世作为妥协的选择。
这一次，红衣主教波吉亚已经61岁，意识到这可能是他最后一次登上教皇宝座的机会。
他再次发现自己被坚定的对手红衣主教德拉·罗韦雷阻挠，五天来激烈的讨论持续不断，毫无解决僵局的迹象。
最终，事实证明关键在于米兰统治者卢多维科“摩尔人”斯福尔扎的兄弟阿斯卡尼奥·斯福尔扎。
根据当代日记作家斯特凡诺·因费苏拉记录的传奇故事，8月10日晚上，有四头驮满财宝的骡子被观察到从波吉亚红衣主教的宫殿运往斯福尔扎红衣主教的宫殿。
更可靠的是，据报道，在这些天里，罗马的斯诺奇银行的提款额如此之大，以至于银行本身几乎破产。
8月11日清晨，当罗马丘陵上空乌云密布中闪电划破夏日的天空时，人们惊讶地发现阿斯卡尼奥·斯福尔扎决定投票给他所属派系的票（并将其投给波吉亚红衣主教），因此波吉亚红衣主教当选为新教皇，并取名为亚历山大六世。
在当选之前，这位新教皇曾夸耀说，他在担任副教宗期间积累的金袋、金币、珍珠、珠宝和金银器皿足以填满西斯廷礼拜堂。
他个人的大量财富已被用来确保他的当选，但这个代价是值得的：这一时期教皇的年收入约为30万杜卡特，出售丰厚的教职甚至可以超过这个数额。
以前的教皇选举会议以腐败著称，金钱被用来影响投票，但这次被认为是历史上首次教皇职位直接被购买。
在教皇选举会议紧张的日子里，切萨雷正在锡耶纳监督他为帕利奥比赛准备的马匹训练，这是意大利最著名的赛马活动。
在他父亲当选后，他被命令不要参加教皇加冕典礼，而是退居到家族堡垒，位于罗马以北约六十英里的斯波莱托的林木繁茂的山丘中。
亚历山大六世认为在这种场合公开展示他的家人是不恰当的。然而几个月内，令整个罗马大为震怒的是，他让切萨雷以及后来切萨雷的妹妹卢克雷齐亚都搬去特拉斯提弗列新教皇区与他同住，这个区域位于台伯河对岸，从市中心发展起来。
以往的教皇虽有子女，但从未公开与他们同居。切萨雷那明显世俗化的生活方式几乎同样引发争议，正如他的朋友、费拉拉大使所记录的那样：“前天我去特拉斯提弗列找他，他正准备出去打猎；他穿着丝质的世俗服装，腰间佩着剑……他才华横溢且性格迷人。他有着伟大王子之子的风度；最重要的是，他活泼开朗，喜欢社交。[他]从未对牧职有任何兴趣。”
切萨雷现在被任命为瓦伦西亚的大主教，年俸16,000杜卡特——这是他父亲成为教皇后不得不放弃的职位。
在亚历山大六世统治的第一年，他任命了至少十一位新枢机主教，其中包括他的新情妇朱利亚的哥哥阿莱桑德罗·法尔内塞，后者在亚历山大六世登基的同年为他生下了女儿，因此被称为“基督的新娘”。
亚历山大六世任命的所有枢机主教要么是博尔贾家族的亲戚，要么是非常亲近且值得信赖的朋友，这彻底削弱了德尔罗韦雷枢机主教及其派系在枢机会议中的权力。
与此同时，慷慨的斯福尔扎枢机主教获得了空缺的副教皇秘书职务。
在亚历山大六世统治之前，买卖圣职的行为并不罕见，但他将这种行为推向了新的高度。
就像那不勒斯当代诗人雅各布·桑纳扎罗讽刺地写到这位新教皇：“亚历山大出售钥匙、祭坛，甚至基督本人——他有权出售，因为他首先买下了它们。”
亚历山大六世很快表现出他甚至不介意利用自己年轻的小女儿卢克雷齐亚来扩大政治影响力，尽管他的内心与野心之间存在冲突。他深爱卢克雷齐亚，不愿让她离开身边。他先将幼年的卢克雷齐亚许配给一位西班牙贵族，然后改变主意，将她许配给更显赫的西班牙贵族加斯帕雷·阿韦尔萨，普罗奇达伯爵，后来又决定在她十三岁时嫁给她表亲米兰公爵路易吉诺的堂兄乔凡尼·斯福尔扎，以巩固他对米兰的联盟。
1493年夏天，亚历山大决定授予十八岁的切萨雷红衣主教的头衔，尽管他的儿子尚未正式加入教会。当德尔罗韦雷枢机主教听到这一任命时，发出了一声“大声的惊呼”，愤怒得差点昏倒。消息传到了新任红衣主教切萨雷·博尔贾本人那里，当时他正在罗马北郊与母亲范诺扎度假。那时，他正与锡耶纳总督们发生激烈的争执，因为他的马刚刚在著名的帕里奥赛马会上被取消资格（因为骑手按照切萨雷的指示，在最后一段赛道上故意从马上摔下，以减轻马匹在广场周围那著名滑溜的砂石铺路上奔跑时的负荷）。结果，比赛被授予了曼图亚侯爵弗朗切斯科·贡扎加，这位后来领导神圣同盟对抗查理八世的著名士兵。切萨雷愤怒地写信给贡扎加，威胁要造成严重的政治后果，这完全违背了亚历山大六世的外交策略。然而，切萨雷已经显示出他并非完全听从父亲的每一个愿望。
然而，亚历山大六世作为教皇的最初几年并非完全致力于买卖圣职和追求政治权力。他也是一个智力和能力非凡的人。他的第一个行动之一就是恢复罗马街道上的某种民事秩序，这座城市现在开始与佛罗伦萨并驾齐驱，成为文艺复兴时期的领先城市。即便如此，罗马在许多方面仍然是一个中世纪的城市：在古代罗马废墟的辉煌与主教及罗马贵族家庭宏伟堡垒宫殿的壮丽之中，街道本身仍然肮脏而危险。每年来自基督教世界的大量朝圣者带来了蓬勃发展的旅游业，随之而来的是所有常规的附带产业。酒馆和妓院繁荣兴旺；小巷充斥着强盗、杀手和绑架犯，而执法部门已被贿赂至完全无能的状态。亚历山大六世就任教皇后，立即加强了教皇卫队以及各种执法机构的有效性。一场彻底广泛的搜捕行动针对了一长串已知的帮派头目和杀人犯。当这些人被捕时，他们被立即绞死，尸体留在台伯河大桥上吊着的绞刑架上腐烂，这座桥通往教皇堡垒圣天使堡，从那里监狱中传来了许多被关押的较轻罪犯的哀号声。亚历山大六世登基时承诺要彻底改革教廷财政，这是他关心的一个问题；令人惊讶的是，这些改革迅速得以实施。然后在1494年，亚历山大六世颁布了一道教皇诏书，这可能是历史上影响世界最深远的文件之一。随着西班牙发现新大陆，葡萄牙探险家超越亚速尔群岛，绕过非洲，进入印度洋，这两个强大的基督教国家之间的冲突可能性日益增加。这个问题通过亚历山大六世的诏书得到了解决，该诏书从北到南划出一条线，距离佛得角群岛西边100里格的地方穿越大西洋。这条线以西发现的所有新土地属于西班牙，以东则属于葡萄牙。亚历山大六世在这场可能毁灭性的争端中的行动受到了双方的高度赞赏，或许西班牙人更为感激，因为他们似乎获得了大部分独立教廷裁决的份额。作为对这一恩惠的认可，西班牙国王斐迪南愿意忽略他对教皇的儿子胡安·博尔贾，即鲁莽的甘地亚公爵的轻蔑态度。斐迪南宣布他现在准备在宫廷接待甘地亚，并允许甘地亚与他的王室表妹玛丽亚·恩里克斯订婚。大约在这个时候，亚历山大六世还为他的儿子乔弗雷安排了一位显赫的皇家未婚妻，乔弗雷与那不勒斯国王阿方索的儿子萨尼亚的私生女订婚。一旦亚历山大六世不再是教皇，博尔贾家族的直接权力将不复存在，但由于他的儿子们分别嫁入两个王室家族，显然亚历山大六世对博尔贾家族有更大的、更持久的抱负。为了实现这一目标，新教皇日益扩展的影响网络贯穿了整个意大利，甚至超出了——从米兰的斯福尔扎家族到佛罗伦萨的美第奇家族，从那不勒斯国王到西班牙国王。然而，1494年，亚历山大六世的计划破产了，当时卢多维科·斯福尔扎邀请查理八世进入意大利争夺那不勒斯王位。这位粗俗的法国国王被意大利人视为怪物；根据圭恰迪尼的说法：“他的四肢比例失调，看起来更像是怪物而不是人类。”随着他的军队向南推进，很快就扰乱了意大利政治的脆弱平衡。当比萨被攻占时，它从佛罗伦萨获得了解放。在动荡之中，梅迪奇家族的皮耶罗逃离了佛罗伦萨，这座城市本身也遭受了被法国军队占领的屈辱。在查理八世撤军之前，他坚持要求市政议会签署一项友好条约，使佛罗伦萨承诺支持法国事业。然而，这一切与接下来发生的事情相比不过是小小的羞辱。为了到达那不勒斯，查理八世和他的军队需要穿越教皇领地。亚历山大六世召集了少数可用的力量——主要来自罗马主要家族的军队，比如奥尔西尼家族和科隆纳家族。在向那不勒斯盟友紧急求助之后，亚历山大六世收到了进一步的增援，但这些增援远远不足以抵抗即将南下的60,000人的法国战争机器。在法国到来之前，意大利的战斗大多是精心编排的事件，由彼此竞争的佣兵指挥官进行，他们都不愿伤害他们的雇佣对手，因为下一季这些人可能会成为他们的盟友。当一方被逼入无法防守的位置（即无法轻易逃脱的位置）时，失败就会被承认——并且双方指挥官会达成互利的协议。庞大的中世纪法国军队不知道这些所谓的礼仪。
战斗以狂热的血性展开，往往以未能成功逃脱者的屠戮而告终。
这就是当时北欧战争的方式——法国军队在这一领域已经得到了充分的练习，英法百年战争几十年前才刚刚停止。
同时，法国军队还把一种新武器带入意大利——大型移动火炮。
意大利人使用的火炮由笨拙的公牛拖曳，弹药为小石弹丸，通常无法击破当地堡垒坚固的墙壁。
而法国的大口径火炮则被安装得可以由马匹迅速拉动穿越乡野，并发射巨大的铁弹丸，能够挖开最坚固堡垒的墙壁。
随着查理八世向南进军，他面前的一个个堡垒相继投降，很多时候甚至没有一发炮弹被发射，因为法国军队带来的恐惧已经让这些堡垒望风而降。
现在，消息传到了罗马的亚历山大六世那里，科隆纳家族的阿斯卡尼奥·斯福尔扎说服了他的盟友科隆纳家族叛变，以法国的名义夺取了奥斯蒂亚和奇维塔韦基亚这两个沿海港口。
罗马现在已经被切断了供应线。
随着查理八世向罗马推进，奥尔西尼家族的部队也投奔了法国。
亚历山大六世意识到武装抵抗毫无意义，便派出了他剩下的少数部队前往那不勒斯。
1494年12月14日，查理八世和他的军队毫无阻碍地进入了罗马。
他的部队如此庞大，从下午三点到晚上九点，法国步兵方阵、瑞士雇佣军以及骑兵中队经过罗马街道用了整整六个小时。
这个看似无尽的行列后面，是三十门骑兵火炮轰鸣着穿过街道，由车队拉着前行，发出隆隆的雷声。
观看的人群对这些八英尺高的火炮感到惊恐万分，每门重达6000磅，黄铜炮管在火炬的光芒下闪闪发光，它们黑洞般的炮口足以容纳一个人的头颅。
但即便如此，亚历山大六世仍然拒绝公开投降。
他与儿子凯撒·博尔吉亚红衣主教一起，通过梵蒂冈的秘密隧道逃入巨大的古代城堡圣天使堡。
此时，城里的街道已经陷入混乱。
查理八世设立了公开绞架，试图阻止他的士兵掠夺，但法国和瑞士士兵仍然试图冲破被封锁的宫殿围墙，寻找战利品。
就连凯撒母亲范诺莎的住所也没能幸免：瑞士雇佣军闯入并洗劫了她的房子，抢走了800杜卡特金币。
此时，法国国王已经得到了亚历山大六世的宿敌乔瓦尼·德拉·罗韦尔红衣主教的加入，后者鼓励查理八世要求教皇接受一个改革教廷的议会。
正如当代历史学家圭恰迪尼所言，对于亚历山大六世来说，“接受改革的想法是一个不可想象的可怕念头”。
亚历山大六世顽固地坚持立场，但德拉·罗韦尔及其支持的红衣主教“不断敦促国王罢免这位充满巨大罪恶和可憎行为的教皇，并选举另一位教皇”。
最终，查理八世的耐心耗尽了，他将大炮排列在圣天使堡的城墙前；但在发射之前，一段三十英尺长的古老城墙突然自行坍塌，守卫城垛的士兵被埋在一堆瓦砾之中。
尘埃尚未完全落定，亚历山大六世就同意会见查理八世。
圭恰迪尼简洁地总结了意大利人对法国国王的蔑视：“不仅他对艺术一无所知，而且几乎不会读写。他渴望统治，却完全不具备这种能力，因为他让自己不断地受到外界影响……”
这样的人很容易被亚历山大六世精心安排的成熟叔父般的表演所打动。
当查理八世跪下来准备亲吻教皇的脚时，亚历山大六世庄重地扶起了他。
即便如此，教皇还是被迫做出了一些让步。
1495年1月28日，当查理八世带着他的军队离开罗马前往那不勒斯时，他坚持要让红衣主教凯撒·博尔吉亚骑在他的身旁，作为友好的同伴（同时也是人质），并且还有十九头骡子驮着财宝和华丽的挂毯随行。
两天后，法国军队到达韦莱特里，国王和他的旅行同伴将在当地的主教家中做客，这位主教正是朱利亚诺·德拉·罗韦尔红衣主教。
十七岁时，切萨雷被父亲送往皮斯托亚大学，该大学最近由洛伦佐大公建立。
红衣主教得知洛伦佐的第二个儿子乔瓦尼与切萨雷同龄，也在接受最高级别的教会培训，也将去皮斯托亚学习。
1* 他写信给洛伦佐说，他派自己的儿子去皮斯托亚是为了表达他对美第奇家族的深厚感情，以便能在他“羽翼”和“保护”之下。
马基雅维利在这段时间可能是皮斯托亚的一位穷困学者；有迹象表明他大约在这个时候第一次遇到了乔瓦尼·德·美第奇，但没有任何迹象表明他在这个阶段遇到过切萨雷·波吉亚。
到这时，切萨雷已经成为一个引人注目的人物。
一位当代人士甚至形容他是“意大利最英俊的人”，无论是在行为还是外表上，都没有丝毫神职人员的身份暗示。
他穿着华丽的孔雀式服装，身着最新的时尚服饰，留着长长的深色头发披在肩膀上，还留着带有红色色调的胡须，在他所到之处都能吸引众人的目光。
在皮斯托亚，他学习教会法和民法，很快因勤奋和聪慧而出名；即使是当代历史学家保罗·乔维奥，尽管他憎恨波吉亚家族，也不得不承认，在切萨雷为了获得学位而必须进行的公开答辩中，考官们都被他“炽热的思维”以及“他在教会法和民法方面学识渊博地讨论问题的方式”所折服。
但一年后的1492年，发生了剧烈的变化，这些变化将彻底改变意大利并永远改变切萨雷的生活。
4月，洛伦佐大公在佛罗伦萨去世，从而失去了意大利各邦最精明的保护者，这些邦的脆弱政治稳定也随之丧失。
接着在7月，教皇英诺森八世去世，8月5日，红衣主教们开始了秘密的教皇选举会议。
红衣主教波吉亚在教皇选举中的那种附带的交易操作堪称卓越，在这种交易中，对立的派系彼此讨价还价以支持对方的候选人。
在1484年的上一次选举中，波吉亚被由红衣主教朱利亚诺·德拉·罗韦雷领导的强大派系阻挠，后者迫使他接受了英诺森八世作为妥协的选择。
这一次，红衣主教波吉亚已经61岁，意识到这可能是他最后一次登上教皇宝座的机会。
他再次发现自己被坚定的对手红衣主教德拉·罗韦雷阻挠，五天来激烈的讨论持续不断，毫无解决僵局的迹象。
最终，事实证明关键在于米兰统治者卢多维科“摩尔人”斯福尔扎的兄弟阿斯卡尼奥·斯福尔扎。
根据当代日记作家斯特凡诺·因费苏拉记录的传奇故事，8月10日晚上，有四头驮满财宝的骡子被观察到从波吉亚红衣主教的宫殿运往斯福尔扎红衣主教的宫殿。
更可靠的是，据报道，在这些天里，罗马的斯诺奇银行的提款额如此之大，以至于银行本身几乎破产。
8月11日清晨，当罗马丘陵上空乌云密布中闪电划破夏日的天空时，人们惊讶地发现阿斯卡尼奥·斯福尔扎决定投票给他所属派系的票（并将其投给波吉亚红衣主教），因此波吉亚红衣主教当选为新教皇，并取名为亚历山大六世。
在当选之前，这位新教皇曾夸耀说，他在担任副教宗期间积累的金袋、金币、珍珠、珠宝和金银器皿足以填满西斯廷礼拜堂。
他个人的大量财富已被用来确保他的当选，但这个代价是值得的：这一时期教皇的年收入约为30万杜卡特，出售丰厚的教职甚至可以超过这个数额。
以前的教皇选举会议以腐败著称，金钱被用来影响投票，但这次被认为是历史上首次教皇职位直接被购买。
在教皇选举会议紧张的日子里，切萨雷正在锡耶纳监督他为帕利奥比赛准备的马匹训练，这是意大利最著名的赛马活动。
在他父亲当选后，他被命令不要参加教皇加冕典礼，而是退居到家族堡垒，位于罗马以北约六十英里的斯波莱托的林木繁茂的山丘中。
亚历山大六世认为在这种场合公开展示他的家人是不恰当的。然而几个月内，令整个罗马大为震怒的是，他让切萨雷以及后来切萨雷的妹妹卢克雷齐亚都搬去特拉斯提弗列新教皇区与他同住，这个区域位于台伯河对岸，从市中心发展起来。
以往的教皇虽有子女，但从未公开与他们同居。切萨雷那明显世俗化的生活方式几乎同样引发争议，正如他的朋友、费拉拉大使所记录的那样：“前天我去特拉斯提弗列找他，他正准备出去打猎；他穿着丝质的世俗服装，腰间佩着剑……他才华横溢且性格迷人。他有着伟大王子之子的风度；最重要的是，他活泼开朗，喜欢社交。[他]从未对牧职有任何兴趣。”
切萨雷现在被任命为瓦伦西亚的大主教，年俸16,000杜卡特——这是他父亲成为教皇后不得不放弃的职位。
在亚历山大六世统治的第一年，他任命了至少十一位新枢机主教，其中包括他的新情妇朱利亚的哥哥阿莱桑德罗·法尔内塞，后者在亚历山大六世登基的同年为他生下了女儿，因此被称为“基督的新娘”。
亚历山大六世任命的所有枢机主教要么是博尔贾家族的亲戚，要么是非常亲近且值得信赖的朋友，这彻底削弱了德尔罗韦雷枢机主教及其派系在枢机会议中的权力。
与此同时，慷慨的斯福尔扎枢机主教获得了空缺的副教皇秘书职务。
在亚历山大六世统治之前，买卖圣职的行为并不罕见，但他将这种行为推向了新的高度。
就像那不勒斯当代诗人雅各布·桑纳扎罗讽刺地写到这位新教皇：“亚历山大出售钥匙、祭坛，甚至基督本人——他有权出售，因为他首先买下了它们。”
亚历山大六世很快表现出他甚至不介意利用自己年轻的小女儿卢克雷齐亚来扩大政治影响力，尽管他的内心与野心之间存在冲突。他深爱卢克雷齐亚，不愿让她离开身边。他先将幼年的卢克雷齐亚许配给一位西班牙贵族，然后改变主意，将她许配给更显赫的西班牙贵族加斯帕雷·阿韦尔萨，普罗奇达伯爵，后来又决定在她十三岁时嫁给她表亲米兰公爵路易吉诺的堂兄乔凡尼·斯福尔扎，以巩固他对米兰的联盟。
1493年夏天，亚历山大决定授予十八岁的切萨雷红衣主教的头衔，尽管他的儿子尚未正式加入教会。当德尔罗韦雷枢机主教听到这一任命时，发出了一声“大声的惊呼”，愤怒得差点昏倒。消息传到了新任红衣主教切萨雷·博尔贾本人那里，当时他正在罗马北郊与母亲范诺扎度假。那时，他正与锡耶纳总督们发生激烈的争执，因为他的马刚刚在著名的帕里奥赛马会上被取消资格（因为骑手按照切萨雷的指示，在最后一段赛道上故意从马上摔下，以减轻马匹在广场周围那著名滑溜的砂石铺路上奔跑时的负荷）。结果，比赛被授予了曼图亚侯爵弗朗切斯科·贡扎加，这位后来领导神圣同盟对抗查理八世的著名士兵。切萨雷愤怒地写信给贡扎加，威胁要造成严重的政治后果，这完全违背了亚历山大六世的外交策略。然而，切萨雷已经显示出他并非完全听从父亲的每一个愿望。
然而，亚历山大六世作为教皇的最初几年并非完全致力于买卖圣职和追求政治权力。他也是一个智力和能力非凡的人。他的第一个行动之一就是恢复罗马街道上的某种民事秩序，这座城市现在开始与佛罗伦萨并驾齐驱，成为文艺复兴时期的领先城市。即便如此，罗马在许多方面仍然是一个中世纪的城市：在古代罗马废墟的辉煌与主教及罗马贵族家庭宏伟堡垒宫殿的壮丽之中，街道本身仍然肮脏而危险。每年来自基督教世界的大量朝圣者带来了蓬勃发展的旅游业，随之而来的是所有常规的附带产业。酒馆和妓院繁荣兴旺；小巷充斥着强盗、杀手和绑架犯，而执法部门已被贿赂至完全无能的状态。亚历山大六世就任教皇后，立即加强了教皇卫队以及各种执法机构的有效性。一场彻底广泛的搜捕行动针对了一长串已知的帮派头目和杀人犯。当这些人被捕时，他们被立即绞死，尸体留在台伯河大桥上吊着的绞刑架上腐烂，这座桥通往教皇堡垒圣天使堡，从那里监狱中传来了许多被关押的较轻罪犯的哀号声。亚历山大六世登基时承诺要彻底改革教廷财政，这是他关心的一个问题；令人惊讶的是，这些改革迅速得以实施。然后在1494年，亚历山大六世颁布了一道教皇诏书，这可能是历史上影响世界最深远的文件之一。随着西班牙发现新大陆，葡萄牙探险家超越亚速尔群岛，绕过非洲，进入印度洋，这两个强大的基督教国家之间的冲突可能性日益增加。这个问题通过亚历山大六世的诏书得到了解决，该诏书从北到南划出一条线，距离佛得角群岛西边100里格的地方穿越大西洋。这条线以西发现的所有新土地属于西班牙，以东则属于葡萄牙。亚历山大六世在这场可能毁灭性的争端中的行动受到了双方的高度赞赏，或许西班牙人更为感激，因为他们似乎获得了大部分独立教廷裁决的份额。作为对这一恩惠的认可，西班牙国王斐迪南愿意忽略他对教皇的儿子胡安·博尔贾，即鲁莽的甘地亚公爵的轻蔑态度。斐迪南宣布他现在准备在宫廷接待甘地亚，并允许甘地亚与他的王室表妹玛丽亚·恩里克斯订婚。大约在这个时候，亚历山大六世还为他的儿子乔弗雷安排了一位显赫的皇家未婚妻，乔弗雷与那不勒斯国王阿方索的儿子萨尼亚的私生女订婚。一旦亚历山大六世不再是教皇，博尔贾家族的直接权力将不复存在，但由于他的儿子们分别嫁入两个王室家族，显然亚历山大六世对博尔贾家族有更大的、更持久的抱负。为了实现这一目标，新教皇日益扩展的影响网络贯穿了整个意大利，甚至超出了——从米兰的斯福尔扎家族到佛罗伦萨的美第奇家族，从那不勒斯国王到西班牙国王。然而，1494年，亚历山大六世的计划破产了，当时卢多维科·斯福尔扎邀请查理八世进入意大利争夺那不勒斯王位。这位粗俗的法国国王被意大利人视为怪物；根据圭恰迪尼的说法：“他的四肢比例失调，看起来更像是怪物而不是人类。”随着他的军队向南推进，很快就扰乱了意大利政治的脆弱平衡。当比萨被攻占时，它从佛罗伦萨获得了解放。在动荡之中，梅迪奇家族的皮耶罗逃离了佛罗伦萨，这座城市本身也遭受了被法国军队占领的屈辱。在查理八世撤军之前，他坚持要求市政议会签署一项友好条约，使佛罗伦萨承诺支持法国事业。然而，这一切与接下来发生的事情相比不过是小小的羞辱。为了到达那不勒斯，查理八世和他的军队需要穿越教皇领地。亚历山大六世召集了少数可用的力量——主要来自罗马主要家族的军队，比如奥尔西尼家族和科隆纳家族。在向那不勒斯盟友紧急求助之后，亚历山大六世收到了进一步的增援，但这些增援远远不足以抵抗即将南下的60,000人的法国战争机器。在法国到来之前，意大利的战斗大多是精心编排的事件，由彼此竞争的佣兵指挥官进行，他们都不愿伤害他们的雇佣对手，因为下一季这些人可能会成为他们的盟友。当一方被逼入无法防守的位置（即无法轻易逃脱的位置）时，失败就会被承认——并且双方指挥官会达成互利的协议。庞大的中世纪法国军队不知道这些所谓的礼仪。
战斗以狂热的血性展开，往往以未能成功逃脱者的屠戮而告终。
这就是当时北欧战争的方式——法国军队在这一领域已经得到了充分的练习，英法百年战争几十年前才刚刚停止。
同时，法国军队还把一种新武器带入意大利——大型移动火炮。
意大利人使用的火炮由笨拙的公牛拖曳，弹药为小石弹丸，通常无法击破当地堡垒坚固的墙壁。
而法国的大口径火炮则被安装得可以由马匹迅速拉动穿越乡野，并发射巨大的铁弹丸，能够挖开最坚固堡垒的墙壁。
随着查理八世向南进军，他面前的一个个堡垒相继投降，很多时候甚至没有一发炮弹被发射，因为法国军队带来的恐惧已经让这些堡垒望风而降。
现在，消息传到了罗马的亚历山大六世那里，科隆纳家族的阿斯卡尼奥·斯福尔扎说服了他的盟友科隆纳家族叛变，以法国的名义夺取了奥斯蒂亚和奇维塔韦基亚这两个沿海港口。
罗马现在已经被切断了供应线。
随着查理八世向罗马推进，奥尔西尼家族的部队也投奔了法国。
亚历山大六世意识到武装抵抗毫无意义，便派出了他剩下的少数部队前往那不勒斯。
1494年12月14日，查理八世和他的军队毫无阻碍地进入了罗马。
他的部队如此庞大，从下午三点到晚上九点，法国步兵方阵、瑞士雇佣军以及骑兵中队经过罗马街道用了整整六个小时。
这个看似无尽的行列后面，是三十门骑兵火炮轰鸣着穿过街道，由车队拉着前行，发出隆隆的雷声。
观看的人群对这些八英尺高的火炮感到惊恐万分，每门重达6000磅，黄铜炮管在火炬的光芒下闪闪发光，它们黑洞般的炮口足以容纳一个人的头颅。
但即便如此，亚历山大六世仍然拒绝公开投降。
他与儿子凯撒·博尔吉亚红衣主教一起，通过梵蒂冈的秘密隧道逃入巨大的古代城堡圣天使堡。
此时，城里的街道已经陷入混乱。
查理八世设立了公开绞架，试图阻止他的士兵掠夺，但法国和瑞士士兵仍然试图冲破被封锁的宫殿围墙，寻找战利品。
就连凯撒母亲范诺莎的住所也没能幸免：瑞士雇佣军闯入并洗劫了她的房子，抢走了800杜卡特金币。
此时，法国国王已经得到了亚历山大六世的宿敌乔瓦尼·德拉·罗韦尔红衣主教的加入，后者鼓励查理八世要求教皇接受一个改革教廷的议会。
正如当代历史学家圭恰迪尼所言，对于亚历山大六世来说，“接受改革的想法是一个不可想象的可怕念头”。
亚历山大六世顽固地坚持立场，但德拉·罗韦尔及其支持的红衣主教“不断敦促国王罢免这位充满巨大罪恶和可憎行为的教皇，并选举另一位教皇”。
最终，查理八世的耐心耗尽了，他将大炮排列在圣天使堡的城墙前；但在发射之前，一段三十英尺长的古老城墙突然自行坍塌，守卫城垛的士兵被埋在一堆瓦砾之中。
尘埃尚未完全落定，亚历山大六世就同意会见查理八世。
圭恰迪尼简洁地总结了意大利人对法国国王的蔑视：“不仅他对艺术一无所知，而且几乎不会读写。他渴望统治，却完全不具备这种能力，因为他让自己不断地受到外界影响……”
这样的人很容易被亚历山大六世精心安排的成熟叔父般的表演所打动。
当查理八世跪下来准备亲吻教皇的脚时，亚历山大六世庄重地扶起了他。
即便如此，教皇还是被迫做出了一些让步。
1495年1月28日，当查理八世带着他的军队离开罗马前往那不勒斯时，他坚持要让红衣主教凯撒·博尔吉亚骑在他的身旁，作为友好的同伴（同时也是人质），并且还有十九头骡子驮着财宝和华丽的挂毯随行。
两天后，法国军队到达韦莱特里，国王和他的旅行同伴将在当地的主教家中做客，这位主教正是朱利亚诺·德拉·罗韦尔红衣主教。